FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS
Figura 1 Resumen de agonistas colinérgicos
ACETILCOLINA
Descripción:
Es un agonista colinérgico que provoca la contracción del músculo liso que rodea el iris, con la consiguiente miosis.
Mecanismo de acción
La acetilcolina es transmisor para la unión neuroefectora del músculo del esfínter del iris.Acetilcolina cloruro activa la unión neuromuscular de las fibras parasimpáticas en el esfínter del iris, es decir estimula la contracción del músculo de esfínter del iris, produciendo miosis intensa, rápida y de corta duración.Se acompaña de profundización de la cámara anterior y la contracción del músculo ciliar.
Efectos farmacodinámicos
Los efectos farmacodinámicos de acetilcolina incluyen contracción de los músculos involuntarios, vasodilatación, desaceleración del corazón y aumento de las secreciones de las glándulas lagrimales, intestinales, salivares y sudoríparas.
La acetilcolina se usa para inducción rápida e intensa de miosis durante cirugía de la cámara anterior del ojo, tales como extracción de cataratas, queratoplastia, iridectomía periférica. La acetilcolina, después de liberarse de la terminación nerviosa, es rápidamente inactivada por la enzima acetilcolinesterasa por hidrólisis a ácido acético y colina.
Propiedades farmacocinéticas
La acetilcolina instilada en el saco conjuntival no produce miosis. Sin embargo, cuando la acetilcolina se instila directamente en la cámara anterior del ojo, se obtiene una miosis intensa. La respuesta de pico se produce entre 25 y 255 segundos. Y la contracción pupilar máxima promedio a los 77 segundos.
El marcado efecto miótico dura hasta 20 minutos después de la instilación directa en la cámara anterior.
Biotransformación: La acetilcolina se transforma en los metabolitos colina y ácido acético (inactivos).
Uso clínico
Se emplea únicamente para irrigación intraocular con el fin de producir miosis rápida y completa tras la extracción del cristalino en diversas cirugías como catarata, queratoplastia penetrante, iridectomía y otras intervenciones del segmento anterior del ojo.
Dosis y pautas de administración
Irrigación intraocular. Con 5-20 mg (0,5-2 ml) instilados dentro de la cámara anterior del ojo se suele lograr una adecuada miosis. El efecto se mantiene durante 10-20 min. Cuando es necesario un tiempo mayor de miosis, puede o bien repetirse la dosis o asociar pilocarpina tópica al 2% tras la intervención.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o al alguno de los excipientes.
Precauciones
- La eficacia y la seguridad en niños no han sido establecidas.
- Antes de administrarlo, se debe eliminar todo tipo de obstrucciones o sinequias.
- No se conoce si se excreta por la leche materna. No se espera que la concentración en ella sea elevada; no obstante, como se desconocen los efectos sobre el recién nacido, se debe tener precaución.
- En pacientes con trastornos cardiovasculares, asma bronquial, úlcera péptica, hipertiroidismo, espasmos gastrointestinales, obstrucción del tracto urinario y enfermedad de Parkinson.
Efectos secundarios
Como es rápidamente destruida, su toxicidad es muy baja y sus efectos de muy corta duración. Tras la instilación pueden aparecer visión borrosa y otras alteraciones visuales. Excepcionalmente, signos y síntomas sistémicos como bradicardia, hipotensión, sofocos, disnea y exceso de sudoración.
FOSFOMICINA
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico Código ATC: J01XX01. Otros antibacterianos
Modo de acción Fosfomicina (trometamol), es un antibiótico de amplio espectro, derivado del ácido fosfónico. La actividad antibacteriana de la fosfomicina se debe a la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana.
Mecanismo de resistencia Su mecanismo de acción específico, por inhibición del enzima enolpiruviltransferasa, se traduce en una ausencia de resistencias cruzadas con otros antibióticos, así como en una potencial acción sinérgica con otros antibióticos.
Propiedades farmacocinéticas
Absorción Fosfomicina trometamol, se absorbe bien por vía oral, alcanzando concentraciones terapéuticas en orina hasta 36 horas después de su administración en dosis única.
Distribución Tras la administración de una dosis de 2 ó 3 g, se alcanzan niveles plasmáticos de 20-30 mcg/ml, a las 2 horas, siendo su semivida plasmática independiente de la dosis.
Eliminación Fosfomicina se elimina prácticamente de forma inalterada a través del riñón, dando lugar a concentraciones muy elevadas de fármaco en orina, alrededor de 3.000 mg/l en un margen de tiempo de 2-4 horas. Su elevada concentración en orina se mantiene durante al menos 36 horas. En pacientes con la función renal alterada (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), incluidos los pacientes de edad avanzada, la semivida de fosfomicina se prolonga ligeramente pero su concentración terapéutica en orina permanece inalterada
Indicaciones terapéuticas
Tto.de retención urinaria aguda en el postoperatorio y postparto no obstructivo (Funcional); atonía neurogénica urinaria con retención.
Oral. Ads.: 10-50 mg 3-4 veces/día. La dosis mínima efectiva/día se determina comenzando con 5 o 10 mg y repitiendo la misma cantidad a intervalos de 1 h hasta respuesta satisfactoria o hasta alcanzar un máx.de 50 mg.
Los efectos aparecen dentro de los 30 minutos y usualmente dentro de los 60-90 minutos. Los mismos persisten alrededor de 1 h.
Vía oral. Administrar de preferencia con el estómago vacío, 1 h antes o 2 h después de la ingestión de alimento, para evitar nauseas o vómitos.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad. Hipertiroidismo, úlcera péptica, asma bronquial latente o activa, bradicardia pronunciada o hipotensión, inestabilidad vasomotora, desórdenes en las arterias coronarias, epilepsia y parkinsonismo. No administrar: cuando la integridad gastrointestinal o de las paredes vesicales están en juego, o en presencia de una obstrucción mecánica; cuando se incrementa la actividad gastrointestinal o estuviera comprobado un daño de la vejiga urinaria por cirugía o reserción gastrointestinal y anastomosis, o cuando fuera posible una obstrucción gastrointestinal, en el cuello de la vejiga, o disturbios espásmicos gastrointestinales o lesiones agudas inflamatorias del tracto gastrointestinal o peritonitis o en vagotonía marcada.
Advertencias y precauciones
Retención urinaria; si disminuída relajación del esfínter, la orina puede forzar al uréter hacia el riñón, dado que betanecol contrae la vejiga. En caso de bactiuria: riesgo de reflujo de la infección. Riesgo de mareos o debilidad especialmente cuando se pasa de una posición acostado o sentado a parado. No ha sido establecida la seguridad y efectividad en niños.
Interacciones
Bloqueantes ganglionares (riesgo de disminución crítica de la presión sanguínea. Usualmente aparecen severos síntomas abdominales antes que se presente tal disminución).
Reacciones adversas
Dolores, cólicos, calambres abdominales, náuseas y vómitos, diarrea, salivación; urgencia urinaria; dolor de cabeza; disminución de la presión sanguínea con taquicardia refleja, respuesta vasomotora; sensación de calor en la cara, transpiración; broncoconstricción, ataques asmáticos; lagrimación, miosis.
CARBACOL
Indicaciones terapéuticas
Posología
Modo de administración
Contraindicaciones
Hipersensibilidad.
Advertencias y precauciones
Efectos sobre la capacidad de conducir
Reacciones adversas
Poco frecuentes: dolor de cabeza, aumento de PIO.
CEVIMELINA
Mecanismo de acción: la cevimelina es un agonista de los receptores muscarínicos y ejerce una serie de efectos farmacológicos cuando se fija los receptores cardíacos, gastrointestinales y de otros tejidos: bradicardia, vasodilatación, aumento de la motilidad intestinal, aumento de la secreción lacrimal y salivar, miosis y acomodación, aumento de las secreciones bronquiales y contracción de los tractos urinario y biliar.
Sobre el sistema nervioso central la cevimelina tiene un efecto agonista M1, pero es mayor su afinidad hacia los receptores M3 del epitelio de las glándulas salivares y lacrimales. La afinidad de la cevimelina hacia los diferentes subtipos de receptores depende del tipo de tejido y de ensayo empleados. Como estimulante de los receptores muscarínicos en general, la cevimelina estimula la secreción de las glándulas exocrinas.
Farmacocinética: después de su administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas se observan al cabo de 1.5 - 2 horas. La administración con alimentos retrasa la Cmax en el tiempo (hasta las 3 horas) y disminuyendo un 17%. La cevimelina muestra un elevado volumen de distribución y se une poco a las proteínas del plasma. La cevimelina se metaboliza mediante las isoenzimas del citocromo P450 hepáticos (CYP2D6 y CYP3A4), pero no inhibe ni induce ninguna de estas enzimas. La mayor parte del fármaco se elimina en la orina, siendo la semi-vida de eliminación de unas 5 horas. Se desconocen los efectos de la insuficiencia renal o hepática sobre la farmacocinética de la cevimelina.
Indicaciones y posologia
Tratamiento asociado al síndrome de Sjögren:
- Adultos: 30 mg por vía oral, tres veces al día. Las dosis máximas recomendadas son de 90 mg/día
- Niños: la eficacia y la seguridad de la cevimelina en niños no ha sido establecida
Se desconoce por el momento si de requieren reajustes en las dosis en los pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática.
Efectos secundarios
- Reacción alérgica: Comezón o ronchas, hinchazón del rostro o las manos, hinchazón u hormigueo en la boca o garganta, opresión en el pecho, dificultad para respirar
- Visión borrosa o cambios en la visión, confusión
- Desmayos, desvanecimientos, mareos
- Ritmo cardíaco acelerado, lento o irregular
- Dolor o sensación de ardor al orinar, orina con sangre o turbia, dolor en la parte baja de la espalda o en un costado
- Náuseas o vómitos severos, dolor de estómago, orina oscura, piel u ojos amarillos
- Dificultad para respirar, opresión en el pecho
- Temblor involturario
Contraindicados
Estos fármacos están contraindicados en pacientes con cardiopatía inestable o grave, epilepsia sin controlar o úlcera gastroduodenal activa. La cevimelina está contraindicada en todas aquellas condiciones en las que la miosis es poco deseable (p. ejem. en la iritis aguda o en glaucoma de ángulo estrecho).
PILOCARPINA
Mecanismo de acción
Parasimpaticomimético. Aumenta la secreción de glándulas exocrinas, tales como glándulas sudoríparas, salivales, lagrimales, gástricas, pancreáticas e intestinales, así como de células mucosas del tracto respiratorio.
Indicaciones terapéuticas
Alivio de síntomas de hipofunción de glándulas salivales en xerostomía grave, post-radioterapia en cáncer de cabeza y cuello.
Tto. de los síntomas de la sequedad de boca y de la sequedad ocular en pacientes con el s. de Sjögren.
Propiedades farmacocinéticas
Efectos farmacodinámicos
Posología
Cáncer de cabeza y cuello: 5 mg/8 h, con las comidas. Máx., 30 mg/día.
Síndrome de Sjögren: 5 mg/6 h (con las comidas y antes de acostarse). Máx., 30 mg/día.
En cirrosis moderada y grave: dosis diaria más baja, aumentar gradualmente hasta 5 mg/8 h.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad; enf. cardiorrenal significativa y no controlada, asma no controlada y otras enf. crónicas que empeoren con agonistas colinérgicos; en aquellos casos en los que no es deseable la miosis, iritis aguda.
Advertencias y precauciones
- I.R., asma controlado o enf. cardiovascular significativa (valorar riesgo/beneficio), bronquitis crónica y/o EPOC, conocimiento o sospecha de colelitiasis o enf. del tracto biliar, úlcera péptica, trastornos cognoscitivos o psiquiátricos subyacentes, glaucoma de ángulo estrecho. Riesgo de deshidratación por sudoración excesiva. Suspender si en 2-3 meses de tto. no mejora la xerostomía.
- Insuficiencia hepática: En cirrosis moderada y grave: dosis diaria más baja, aumentar gradualmente hasta 5 mg/8 h.
- Insuficiencia renal: Se dispone de información insuficiente para recomendar ajustes de dosis.
Interacciones
Aumenta efectos adversos con antagonistas ß-adrenérgicos. Adición de efectos con parasimpaticomiméticos. Antagoniza efectos anticolinérgicos de atropina e ipratropio inhalado.
Embarazo
No se ha establecido la seguridad de este medicamento para su empleo en el embarazo. No se dispone de datos en humanos sobre los efectos de pilocarpina sobre el desarrollo y supervivencia del feto. Estudios pre y posnatales en ratas han mostrado efectos adversos en la espermatogénesis y posible daño en la fertilidad de la hembra. No administrar a mujeres embarazadas salvo que se haya evaluado cuidadosamente los riesgos y los beneficios del tratamiento.
Lactancia
Efectos sobre la capacidad de conducir
Reacciones adversas
AMBENONIO
Descripción
El ambenonio (en forma de clorhidrato) es un fármaco colinérgico utilizado en el tratamiento de la miastenia grave.
Mecanismo de acción: el ambenonio es un inhibidor de la colinesterasa con todas las acciones farmacológicas de la acetilcolina, tanto de tipo muscarínico como de tipo nicotínico. La colinesterasa inactiva la acetilcolina. Al igual que neostigmina, el cloruro de ambenonio suprime la colinesterasa, pero tiene la ventaja de una mayor duración de la acción y menos efectos secundarios sobre el tracto gastrointestinal. La duración más larga de la acción también da como resultado un efecto más uniforme, una mejor resistencia, y un mayor efecto residual durante la noche y en el despertar que los producidos por compuestos anticolinesterasa de acción más corta.
Farmacocinética
Los niveles séricos del cloruro de ambenonio fueron determinados en 4 pacientes misténicos. Esta determinación reveló variaciones intraindividuales importantes (hasta 10 veces) durante un período de 24 h. Los niveles variaron considerablemente entre diversos pacientes (la concentración máxima del suero del cloruro de ambenonio varió de 0.129 a 0.812 mg/ml) y no se encontró correlación entre la dosis diaria y las AUC. Estas características del cloruro de ambenonio podrían explicar el patrón errático de la biodisponibilidad observado, así como la dificultad en controlar la enfermedad en algunos pacientes.
La influencia del alimento en las concentraciones séricas y la cinética del cloruro de ambenonio el cloruro se ha examinado en trece pacientes con miastenia grave. Las concentraciones medias del suero y Cmax durante el ayuno fueron más altas que en el estado del no-ayuno. Las AUC (0-3 h) también fueron unas cuatro veces más grandes. Se recomieda que los ajustes individuales de las dosis se lleven a cabo en estado postprandial.
Indicaciones y posología
Administración oral:
Adultos: para los pacientes con miastenia moderadamente severa, de 5 mg a 25 mg de cloruro de ambenonio) tres o cuatro veces al día constituyen una dosis efectiva. En algunos pacientes una dosis de 5 mg es eficaz, mientras que otros pacientes requieren hasta 50 mg a 75 mg por dosis. El médico debe comenzar con una dosis de 5 mg, observando cuidadosamente el efecto del fármaco sobre el paciente. La dosis puede entonces ser aumentada gradualmente hasta determinar la dosis eficaz y segura. La duración más larga de la acción del cloruro de ambenonio hace conveniente que los ajustes de la dosis se lleven a cabo a intervalos de uno a dos días para evitar la acumulación y la sobredosis.
Además de las variaciones individuales en los requisitos de dosificación, la cantidad de medicación colinérgica necesaria para controlar los síntomas puede fluctuar en cada paciente, dependiendo de su actividad y del estado actual de la enfermedad, incluyendo la remisión espontánea. Algunos pacientes han requerido dosis mayores para el control adecuado de los síntomas miastenicos, pero el aumento de la dosis por encima de 200 mg/dia requiere la supervisión exigente de un médico bien consciente de las señales y el tratamiento de la sobredosis con medicación colinérgica.
Efectos secundarios
· Miastenia gravis
· Disnea
· Interacción medicamentosa
· Disfagia
· Diarrea
· Pérdida de fuerza muscular
· Empeoramiento de la enfermedad
· Síndrome colinérgico
· Malestar general
· Aborto inducido
Contraindicaciones y precauciones
La administración rutinaria de atropina con cloruro de ambenonio está contraindicada, ya que los derivados de belladona pueden suprimir los síntomas de parasimpaticomiméticos (muscarínicos) de la estimulación gastrointestinal excesiva, dejando sólo los síntomas el más graves de la fasciculación y de la parálisis de músculos voluntarios como muestras de la sobredosis.
El cloruro de ambenonio no debe administrarse a pacientes que reciben mecamilamina, ni a ningún otro agente bloqueador ganglionar. El cloruro de ambenonio tampoco debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al cloruro de ambenonio o a otros ingredientes de la formulación.
Este fármaco debe ser utilizado con precaución en pacientes con asma, enfermedad de Parkinson o en pacientes con obstrucción mecánica intestinal o urinaria.
Debido a que este fármaco tiene una acción más prolongada que otros fármacos antimiastenicos, la administración simultánea con otros colinérgicos está contraindicada, excepto bajo una estricta supervisión médica. La superposición de la duración de la acción de varios fármacos complica las pautas de dosificación. Por lo tanto, cuando se instaura la terapina en un paciente con ambenonio, la administración de todos los otros colinérgicos se debe suspender hasta que el paciente se haya estabilizado.
No se ha establecido el uso seguro de este fármaco durante el embarazo. Por lo tanto, antes del uso del cloruro de ambenonio en mujeres embarazadas o mujeres con maternidad potencial, los beneficios se deben pesar frente a los posibles riesgos para la madre y el feto.
Reacciones adversas
Los efectos adversos de los agentes anticolinesterasa tales como el cloruro de ambenonio resultan generalmente de una sobredosis e incluyen efectos muscarínicos tales como salivación excesiva, calambres abdominales, diarrea, miosis, urgencia urinaria, sudoración, náusea, aumento en secreciones bronquiales y lacrimales, y vómitos, y efectos nicotínicos tales como calambres musculares, fasciculación los de músculos voluntarios, y malestar raramente generalizado con ansiedad y vértigo.
Los signos y síntomas de sobredosis, incluidas las crisis colinérgicas, varían considerablemente. Se manifiestan generalmente aumentando el estímulo gastrointestinal produciendo los calambres abdominales, diarrea y vómitos, salivación excesiva, palidez, la polaquiuria, l sudares fríos, urgencia urinaria, desenfoque de la visión, y fasciculaciones y parálisis eventuales de los músculos voluntarios, incluyendo los de la lengua (lengua gruesa y dificultad para tragar), hombro, cuello y brazos. También pueden ocurrir, aunque más raramente malestar generalizado y el vértigo. Pueden completar el cuadro miosis, aumento de la presión arterial con o sin bradicardia, y finalmente, sensaciones subjetivas de temblor interno, y a menudo ansiedad y pánico severos.
DONEPEZILO
Acción y mecanismo
Colinérgico derivado piperidínico, inhibidor central reversible y no competitivo de la acetilcolinesterasa, enzima encargado de la hidrólisis de la acetilcolina, lo que se traduce en un incremento de los niveles de acetilcolina en diversas regiones cerebrales, los cuales se encuentran disminuidos en la enfermedad de Alzheimer.
Farmacocinética
Vía Oral: Su biodisponibilidad es prácticamente del 100%, alcanzando una concentración sérica máxima al cabo de 3-4 h. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad. El estado estable se alcanza a las 3 semanas (dosis únicas diarias múltiples). Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 17.1 l/kg (ancianos). El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 95%. Es metabolizado ampliamente en el hígado por el citocromo P-450, dando lugar entre a 6-O-desmetildonepezilo (11% del total), con actividad farmacológica similar al donepezilo. Es eliminado en un 57% con la orina, el 17% inalterado, y un 14.5% por las heces. Su semivida de eliminación es de 70 aproximadamente. El donepezilo y/o sus metabolitos pueden permanecer en el organismo durante más de 10 días.
Indicaciones
Tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer en sus formas leves o moderadas.
Posología
Oral. Dosis inicial: 5 mg/24 h, que se mantendrá 1 mes, al menos. En función de la respuesta clínica y toxicológica, la dosis podrá ser incrementada progresivamente hasta 10 mg/24 h, considerada como dosis diaria máxima. No hay evidencia de efecto rebote tras la suspensión del tratamiento.
· Insuficiencia renal o hepática moderada: no es necesaria una modificación de la dosis.
· Especificaciones para la administración del medicamento: administrar por la noche, inmediatamente antes de acostarse.
Contraindicaciones y precauciones
Contraindicaciones
· Alergia al medicamento.
Precauciones
- Alteraciones vasculares: en alteraciones de la conducción supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auroventricular (riesgo de agravamiento debido a efectos vagolíticos, como bradicardia).
- Alteraciones gastrointestinales: úlcera péptica o duodenal o los tratados con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Hasta ahora no se ha demostrado un incremento de úlceras o hemorragias gástricas.
- Anestesia: posible aumento de la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
- Asma u otra alteración pulmonar obstructiva crónica: pude agravarla debido a sus efectos colinomiméticos.
- Epilepsia: riesgo potencial de convulsiones. Hipertrofia prostática u obstrucción urinaria: aunque no se ha observado en ensayos clínicos con donepezilo, los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.
Efectos adversos
Los más frecuentes son:
- Cardiovasculares: Raramente (<1%): bradicardia, síncope, bloqueo sinoauricular y auriculoventricular.
- Digestivas: Ocasionalmente (1-9%): náuseas y/o vómitos, diarrea o estreñimiento, distensión abdominal y anorexia. Son dosis dependiente y suelen remitir con el tratamiento continuado.
- Genitourinarias: Ocasionalmente: incontinencia urinaria.
- Neurológicas: Ocasionalmente (>5%): fatiga, insomnio. Con menor frecuencia, cefalea, vértigos, debilidad, somnolencia, agitación. Han sido descritos casos de síndrome neuroléptico maligno, que podría acompañarse de rabdomiólisis de forma secundaria.
- Osteomusculares: Ocasionalmente: mialgia, artralgia (8%). Aumento de concentraciones séricas de creatininquinasa muscular. Han sido descritos casos de rabdomiólisis.
- Sanguíneas: Raramente (<1%): anemia, trombocitopenia, eosinofilia.
Intoxicación y su tratamiento
Los síntomas más comunes con inhibidores de la colinesterasa son crisis colinérgicas, caracterizadas por naúseas, vómitos, salivación, sudores, bradicardia, hipotensión, atonía, parálisis muscular, que en casos intensos puede provocar la muerte, por parada respiratoria. Como antídoto del donepezilo pueden usarse fármacos anticolinérgicos. Específicamente, se recomienda el empleo una dosis inicial de 1-2 mg de atropina, vía iv, con ajuste posterior de la dosis, en función de la respuesta clínica del intoxicado. Se desconoce si puede ser eliminado por diálisis.
GALANTAMINA
Acción y mecanismo
Parasimpaticomimético, alcaloide terciario inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina estimula la acción intrínseca de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la fijación a un lugar alostérico del receptor. En consecuencia, en pacientes con demencia tipo Alzheimer se puede conseguir un aumento de la actividad del sistema colinérgico asociada a una mejora de la función cognitiva.
Farmacocinética
Absorción: La absorción es rápida, con un tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax) aproximado de 1 hora tanto con los comprimidos como con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de la galantamina es elevada, 88,5 (5,4%. Después de la administración oral repetida de 12 mg y 16 mg de galantamina 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas valle y máxima medias oscilaron entre 29-97 ng/ml y 42-137 ng/ml.
Distribución: El volumen medio de distribución es de 175 l. La unión a proteínas plasmáticas es baja, 18%.
Metabolismo: Hasta un 75% de la galantamina se elimina metabolizada. Los estudios in vitro indican que el CYP2D6 interviene en la formación de la O-desmetilgalantamina y el CYP3A4 interviene en la formación de la N-óxido-galantamina. Ninguno de los metabolitos activos de la galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) se pudo detectar en su forma no conjugada en plasma.
Eliminación: Presenta una semivida terminal del orden de 7-8 horas en sujetos sanos. El aclaramiento, tras administración oral, en la población estudiada es de unos 200 ml/min con una variabilidad interindividual del 30%. Después de la infusión iv y de la administración oral, el 18-22% de la dosis se excretó en la orina en forma de galantamina sin modificar en 24 horas, con un aclaramiento renal de 68,4 (22,0 ml/min, lo que representa un 20-25% del aclaramiento plasmático total.
Variaciones farmacocinéticas:
Los datos de ensayos clínicos en pacientes indican que las concentraciones plasmáticas de galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer son un 30-40% más elevadas que en sujetos jóvenes sanos.
Sexo: De acuerdo con el análisis de la farmacocinética de la población estudiada, el aclaramiento en las mujeres es un 20% más bajo en comparación con los hombres.
Edad/raza: El aclaramiento de galantamina no se vío afectado de forma importante por la edad o la raza.
El aclaramiento de la galantamina en metabolizadores lentos para el CYP2D6 es aproximadamente un 25% más bajo que en metabolizadores rápidos, aunque no se observa bimodalidad en la población. Por tanto, no se considera que la característica metabólica del paciente tenga importancia clínica en el conjunto de la población.
Insuficiencia hepática: La farmacocinética en sujetos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9), la exposición total al medicamento (AUC) y la semivida de la galantamina presentaban un aumento aproximado del 30%.
Insuficiencia renal: La eliminación de la galantamina desciende a medida que lo hace el aclaramiento de creatinina, como se observó en un estudio realizado en sujetos con insuficiencia renal. En comparación con pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer, las concentraciones máxima y valle no están aumentadas en pacientes con aclaramiento de creatinina (9 ml/min. Por tanto, no se esperan aumentos de los acontecimientos adversos y no es necesario realizar ajustes de la dosis.
Indicaciones
Enfermedad de Alzheimer: tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer leve a moderadamente grave.
Contraindicaciones
- Hipersensibilidad conocida al bromhidrato de galantamina.
- Insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal grave: Puesto que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicada la administración de galantamina en estos pacientes.
Efectos adversos
La mayor parte de estos acontecimientos adversos se produjeron durante el periodo de titulación. Los acontecimientos adversos más frecuentes (incidencia ≥ 5% y doble frecuencia que con el placebo) fueron:
Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia. Se comprobó que las mujeres eran más sensibles a las náuseas, los vómitos y la anorexia. Las náuseas y los vómitos, los acontecimientos adversos más frecuentes, tuvieron una duración inferior a una semana en la mayor parte de los casos y la mayoría de los pacientes solo experimentaron un episodio. En estos casos puede ser útil la prescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos.
Sistema Nerviosos Central: fatiga, mareos, cefalea, somnolencia (incidencia >= 5% y > placebo): confusión, insomnio. El temblor relacionado con el tratamiento fue un acontecimiento poco frecuente
Metabólicas: disminución de peso.
Cardiovascular: Se han notificado casos de síncope y bradicardia intensa. - Otros acontecimientos adversos frecuentes (incidencia ≥ 5% y > placebo) fueron caídas, rinitis e infecciones de las vías urinarias.
Intoxicación y su tratamiento
Síntomas: Se supone que los signos y síntomas de una sobredosis importante de galantamina serán similares a los de la sobredosis de otros parasimpaticomiméticos. Estos efectos afectan por lo general al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimpático y a la unión neuromuscular. Además de la debilidad muscular o las fasciculaciones, pueden desarrollarse algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas, vómitos, espasmos gastrointestinales, salivación, lagrimeo, incontinencia urinaria y fecal, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. La debilidad muscular intensa junto a la hipersecreción traqueal y al broncospasmo, pueden poner en peligro la vía respiratoria.
Tratamiento: En casos graves, se pueden utilizar anticolinérgicos, como atropina, como antídotos generales para los parasimpaticomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg i.v., basándose las dosis posteriores en la respuesta clínica.
Uso en niños
La seguridad y eficacia del uso de galantamina no han sido establecidas en este grupo de edad. La incidencia de enfermedad de Alzheimer es prácticamente nula en este grupo de edad. Uso no recomendado.
NEOSTIGMINA
Descripción:
La neostigmina es un inhibidor reversible de la enzima colinesterasa, que impide la destrucción de la acetilcolina y produce un efecto parasimpaticomimético indirecto mediante el aumento de la concentración de acetilcolina en el receptor. Es de duración corta.
Mecanismo de acción
La neostigmina ejerce sus efectos al competir con la acetilcolina por su sitio de unión en la acetilcolinesterasa. Al interferir con la destrucción enzimática de la acetilcolina, la neostigmina potencia la acción de la acetilcolina tanto en el músculo esquelético (receptor nicotínico) como en el tracto gastrointestinal (receptores muscarínicos). La neostigmina también puede estimular las respuestas colinérgicas en los ojos (que causan miosis) si se aplica directamente. Los diferentes grupos de músculos presentan diferentes niveles de respuesta a los agentes anticolinesterásicos, y las dosis que producen la estimulación de un grupo muscular pueden causar debilidad, a través de una sobredosis, en otro. Las respuestas específicas a los inhibidores de la colinesterasa son: aumento del tono del músculo esquelético (receptor nicotínico), aumento de la motilidad gástrica y el tono GI (receptores muscarínicos), bradicardia (receptores muscarínicos), estrechamiento del uréter (receptores muscarínicos), estimulación del sudor y las glándulas salivales (receptores muscarínicos), y la constricción de los bronquios (receptores muscarínicos).
Farmacocinética
La neostigmina se administra por vía oral y parenteral. Sólo el 1-2% de la neostigmina se absorbe en el tracto gastrointestinal. El inicio de la acción se produce a partir de 2-4 horas cuando se toma por vía oral, 10 a 30 minutos cuando se inyecta. Aproximadamente el 15-25% de la neostigmina se une a la albúmina sérica. El fármaco se metaboliza por las enzimas microsomales del hígado y es hidrolizado por las colinesterasas. La duración del efecto varía considerablemente entre los pacientes. Alrededor del 80% del agente se excreta en la orina dentro de las 24 horas como fármaco inalterado y metabolitos.
Uso clínico:
La neostigmina es utilizada para: La reversión de los efectos de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes (A). El diagnóstico y tratamiento de la miastenia gravis (A).
Dosis y pautas de administración:
Tratamiento sintomático de la miastenia gravis:
Niños: 0,01-0,04 mg/kg cada 2-4 horas, se administra intravenosa, intramuscular o subcutánea cada 2-4 horas según necesidades. Se aconseja administrar durante mínimo 1 minuto y junto con atropina.
Diagnóstico de la miastenia gravis:
Se deben suspender todos los medicamentos anticolinesterásicos por lo menos 8 horas antes de administrar la neostigmina. Administrar atropina intravenosa inmediatamente antes o por vía intramuscular 30 minutos antes de la neostigmina.
Administración intramuscular: 0,025-0,04 mg/kg o 1mg/m2 en dosis única.
Reversión del bloqueo neuromuscular no despolarizante:Siempre administrar después o concomitante con atropina.
Neonatos: 0,03-0,07 mg/kg por vía intravenosa, dosis máxima de 0,07 mg/kg. La selección de la dosis dentro del rango depende del grado de recuperación espontánea hasta el momento de la administración, la vida media del bloqueante neuromuscular y si hay necesidad de reversión rápida. Dosis de atropina: 0,02 mg/kg.
Niños: 0,02-0,075 mg/kg por vía intravenosa; dosis máxima: 5 mg. Dosis de atropina: 0,01-0,02 mg/kg.
En insuficiencia renal, se ha observado una prolongación del tiempo de eliminación de la neostigmina. Según la tasa de aclaramiento de creatinina: aclaramiento renal de 10-50 ml/minuto: administrar el 50% de la dosis usual. aclaramiento renal de <10 ml/minuto: administrar el 25% de la dosis usual.
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la neostigmina o bromidas.
- Obstrucción gastrointestinal u obstrucción del tracto urinario, ya que aumenta las contracciones del músculo liso.
- En la peritonitis, debido a que puede exacerbarla mediante el aumento de la motilidad gastrointestinal.
- Bradicardia, disminuye la frecuencia cardiaca y agrava la situación.
Precauciones:
La neostigmina estimula la secreción de ácido gástrico y se debe utilizar con precaución en la úlcera péptica.
Se debe tener precaución cuando se administra en pacientes con hipotensión y bradicardia, porque puede disminuir la presión arterial media y la frecuencia cardiaca por el aumento del tono vagal.
Al tener efectos estimulantes en el miocardio puede aumentar la demanda de oxígeno, por lo cual debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca, enfermedad de la arteria coronaria o arritmias cardiacas.
En condiciones de hipertiroidismo o epilepsia, puede estimular el sistema nervioso central agravando estas condiciones.
Usar con precaución en pacientes con asma porque puede provocar broncoconstricción.
Puede ser necesario administrar atropina, sobre todo por vía parenteral.
Los aminoglucósidos, polimixima B, antiarrítmicos, fenitoína, sales de litio, hormonas tiroideas, benzodiazepinas y zolpidem pueden agravar la miastenia gravis.
Efectos secundarios:
No hay datos específicos en niños. Se describen solo los frecuentes (1-10%), muy frecuentes (>10%) o de relevancia clínica, para el resto consultar la ficha técnica.
Los efectos no deseados más comunes son los derivados de la estimulación colinérgica de la neostigmina en órganos terminales: náuseas/vómitos, diarrea, dolor abdominal, hipersalivación.
Efectos adversos de relevancia clínica: bradicardia, hipotensión o disritmias. En pacientes con determinadas afecciones cardiovasculares, como enfermedad de las arterias coronarias, arritmias cardiacas o síndrome coronario agudo reciente, puede aumentar el riesgo de complicaciones de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. El riesgo de estas complicaciones también puede aumentar en pacientes con miastenia gravis. Administrar antes anticolinérgicos (atropina) generalmente tiene éxito para mitigar el riesgo de complicaciones cardiovasculares.
Interacciones farmacológicas:
Incremento del efecto:
La neostigmina puede aumentar los niveles y efectos de los betabloquantes, agonistas colinérgicos y de la succinilcolina.
Los niveles y efectos de la neostigmina pueden aumentarse con el uso de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes.
FISOSTIGMINA
Descripción
La fisostigmina es un inhibidor reversible de la acetilcolinoesterasa que impide la destrucción de la acetilcolina y produce un efecto parasimpaticomimético indirecto mediante el aumento de la concentración de acetilcolina en el receptor.
Uso clínico
Reversión del síndrome anticolinérgico (E: extranjero).
Antídoto o antagonista de intoxicaciones por (E: extranjero): anticolinérgicos (hiosciamina, atropina, escopolamina); alcohol; Amanita panterina y muscaria; antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, trimipramina…); antieméticos/antihistamínicos (fenotiazina, tioridacina, clorpromazina, prometazina…); neurolépticos (butirofenonas sobre todo); benzodiazepinas; espasmolíticos (tolderodina, oxibutinina); antiparkinsonianos (amantadina, difenhidramina); baclofeno, ácido 4-hidroxibutanoico; ketamina; anestésicos inhalatorios.
Farmacocinética
inicio de acción rápido, de 3 a 8 min de su administración. Duración: por vía IV: 30-120 min. Aclaramiento por la colinesterasa. Vida media de eliminación: 15-40 min. Metabolismo: fundamentalmente hepático. Eliminación: 50-75 % renal y 25-50 % hepática. Toxicidad: en caso de sobredosificación ocurren efectos colinérgicos centrales y periféricos, cuya intensidad está en función de la dosis administrada, llegando a presentarse un síndrome colinérgico con parálisis respiratoria y convulsiones. Se trata con atropina en dosis de 10 µg/kg IV cada 3-10 min hasta la desaparición de los síntomas.
Indicaciones
reversión de los efectos centrales y periféricos de agentes con acción anticolinérgica en el posoperatorio. Sobredosis por agentes anticolinérgicos, solo en presencia de síntomas que amenazan la vida: convulsiones no controladas, coma con depresión respiratoria, hipertensión grave.
Indicación toxicológica
Sustancias con acción anticolinérgica (p.e., alcaloides de Datura stramonium o Atropa belladona) que cursen con delirio y/o agitación moderada-grave.
Posología adultos: 1-2 mg IV lenta en 2 min. Repetir el bolus cada 10-30 min hasta obtener la respuesta o la aparición de efectos adversos. No sobrepasar los 8 mg/h.
Posología niños: 0,02 mg/kg (máx 0,5 mg) diluido en 10 mL de SF en 5-10 min. Se puede repetir la dosis cada 10-30 min hasta respuesta o aparición de efectos adversos. Dosis máxima acumulada: 2 mg.
Puede administrarse por vía IM sin diluir.
Reacciones adversas
Bradicardia, náuseas, vómitos, hipersalivación, convulsiones u otras manifestaciones de síndrome colinérgico. Estos efectos pueden estar relacionadas con una administración demasiado rápida (> 1 mg/minuto).
Efectos secundarios
- Cardiovascular: asistolia, bradicardia, palpitaciones.
- Sistema nervioso central: alucinaciones, nerviosismo, intranquilidad, picor, convulsiones.
- Dermatológicos: diaforesis.
- Gastrointestinales: diarrea, movimientos intestinales frecuentes, nausea, salivación, gastralgia, vómitos.
- Genitourinarios: poliuria.
- Reacciones de hipersensibilidad.
- Oftalmológicos: lagrimeo, miosis.
- Respiratorios: broncoespasmo, disnea, edema pulmonar, dificultad respiratoria, parálisis respiratoria.
Contraindicaciones:
· Hipersensibilidad a fisostigmina o al metabisulfito sódico.
· Contraindicación absoluta: distrofia miotónica, bloqueo de despolarización tras el uso de relajantes musculares despolarizantes, intoxicación por ingestión de inhibidores de colinesterasa de efecto irreversible.
· Contraindicación relativa: asma bronquial, diabetes mellitus, bradicardia, alteraciones de la conducción auriculoventricular, embarazo, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa.
Precauciones:
- Debido al contenido de metabisulfito sódico, pueden producirse reacciones de hipersensibilidad, especialmente en asmáticos.
- Arritmias: los pacientes deben tener un QRS normal y debe usarse con cuidado en envenenamiento con agentes que se saben que prolongan la conducción intraventricular. En el tratamiento con antidepresivos tricíclicos existe riesgo de parada cardiaca aguda, por lo que debe llevarse a cabo con control electrocardiográfico, y de convulsiones.
- Pueden ocurrir síntomas de excesiva actividad colinérgica (salivación, incontinencia urinaria, defecación, vómitos). Si se observa diaforesis o náusea, reducir la dosis siguiente. La atropina debe estar disponible para revertir los efectos colinérgicos si es necesario.
- Uso con precaución en pacientes con epilepsia conocida o ingesta de fármacos epileptógenos. Riesgo de aumento de actividad convulsiva con administración demasiado rápida.
- Algunos productos contienen alcohol bencílico y derivados, que en grandes cantidades (>99 mg/kg/día) se han asociado a intoxicación potencialmente letal (síndrome de gasping) en neonatos, consistente en acidosis metabólica, dificultad respiratoria, respiraciones en gasping, disfunción del sistema nerviosos central, hipotensión y colapso circulatorio.
PIRIDOSTIGMINA
Propiedades farmacodinámicas
La piridostigmina inhibe la destrucción de la acetilcolina por la colinesterasa, permitiendo la libre transmisión de los impulsos nerviosos a través de la unión neuromuscular. La piridostigmina es un análogo de la neostigmina, pero difiere de ésta en algunos aspectos clínicos, por ejemplo, la piridostigmina se caracteriza por tener una mayor duración de la acción y menores efectos gastrointestinales.
Propiedades farmacocinéticas
La piridostigmina se absorbe pobremente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta de 10-20%. Después de una dosis oral única de 30 mg de bromuro de piridostigmina en ayunas, la Tmax fue 2.2 ± 1.0 horas. La farmacocinética del bromuro de piridostigmona es lineal sobre un rango de dosis de 30-60 mg. El volumen de distribución fue de unos 19 ± 12 litros, indicando que la piridostigmina se distribuye a los tejidos. No se encuentra disponible información sobre la unión de la piridostigmina a las proteínas. Se hidroliza por la colinesterasa y también se metaboliza en el hígado. Se excreta principalmente en la orina, tanto sin cambios como sus metabolitos. El aclaramiento sistémico del bromuro de piridostigmina es de 380 mL/min y la vida media de eliminación es de 3 horas aproximadamente.
Trastorno renal: En pacientes anéfricos (n=4) la vida media de eliminación se incrementó 3 veces y el aclaramiento sistémico disminuyó en 75%
Ancianos: En un estudio con piridostigmina en ancianos (71-85 años), la vida media de eliminación de la piridostigmoina fue similar a la vida media en jóvenes (21-51 años). Sin embargo, el aclaramiento sistémico en el plasma fue un 30 % menor en ancianos.
se absorbe en el tracto gastrointestinal y las mucosas. Vida media después de la administración: 4 h. Eliminación: renal de 80 a 90 %. Concentración plasmática efectiva: 50-110 mg/ml.
Indicaciones terapéuticas.
La piridostigmina se indica en el tratamiento de la miastenia grave e Íleo paralítico.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al fármaco. Obstrucción del tracto urinario o gastrointestinal y peritonitis.
Reacciones adversas
Los trastornos gastrointestinales son menos frecuentes que con neostigmina: ocasionales: náusea, vómito, aumento de la salivación, cólicos abdominales y diarrea. La sobredosis suele provocar broncoconstricción, aumento de las secreciones bronquiales, lagrimeo, sudación excesiva, descontrol de esfínteres, miosis, nistagmo, bradicardia, bloqueo cardíaco, arritmias, hipotensión, agitación y debilidad que puede implicar parálisis. En el recién nacido ha ocurrido debilidad muscular transitoria; suele causar irritabilidad uterina e inducir parto prematuro.
Interacciones
Antagonizan su efecto procainamida, propafenona, quinidina, propranolol, aminoglucósidos, clindamicina, polimixinas y litio. Cloroquina: disminuye su efecto por aumento de los síntomas de la miastenia gravis.
Posología
miastenia gravis: adultos, 30-120 mg repartida en intervalos individualizados y ajustada según la respuesta, dosis diaria total 0,3-1,2 g; niños y recién nacido: 5-10 mg por VO cada 4 h, 30-60 min antes de los alimentos, niños hasta 6 años: iniciar con 30 mg, niños de 6 a 12 años iniciar con 60 mg. Dosis diaria total 30-360 mg. Íleo paralítico: 60-240 mg VO.
Tratamiento de la sobredosis aguda y efectos adversos graves sulfato de atropina 1-2 mg IV o IM, repetir hasta el control de los efectos muscarínicos. No pasar 4 mg.
RIVASTIGMINA
Acción y mecanismo
Colinérgico, inhibidor de la acetilcolinesterasa de tipo carbamato. La inhibición de la enzima acetilcolinesterasa facilita la transmisión colinérgica al incrementar los niveles de acetilcolina en diversas regiones cerebrales, dañadas por la enfermedad de Alzheimer. Rivastigmina puede tener un efecto beneficioso en los déficits cognitivos mediados por el sistema colinérgico en la enfermedad de Alzheimer.
Farmacocinética
La absorción de rivastigmina a partir de parches transdérmicos es lenta. La Cmáx se alcanza a las 10-16 h. En el estado estacionario (a dosis múltiples) las concentraciones valle son aproximadamente el 50% de las concentraciones pico, a diferencia de lo que ocurre con la administración oral, con la que las concentraciones disminuyen prácticamente a cero entre dos dosis consecutivas. La exposición de rivastigmina (Cmáx y AUC) aumenta en un factor de 2,6 con el cambio de dosis de 4,6 mg/24 h a 9,5 mg/24 h.
En pacientes con demencia de Alzheimer, se ha observado una relación entre los niveles plasmáticos de rivastigmina, y su metabolito NAP226-90, en el estado estacionario y el peso corporal del paciente: así, respecto a un paciente de 65 kg, los niveles plasmáticos en el estado estacionario se duplicarían en un paciente de 35 kg, mientras que se reducirían a la mitad en un paciente de 100 kg. Por ello, se recomienda una especial atención al ajuste de dosis en pacientes con peso corporal muy bajo.
La rivastigmina se une débilmente a proteínas (aproximadamente un 40%). Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica.
Se metaboliza rápida y extensamente, con una semivida de eliminación plasmática (t½) de, aproximadamente, 3,4 h tras retirar el parche transdérmico. La vía principal del metabolismo es la hidrólisis mediada por la colinesterasa, dando lugar al metabolito NAP226-90 que, in vitro, parece producir una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%). El metabolismo es menor con la administración tópica que con la oral, presumiblemente debido a la ausencia del primer paso hepático.
Indicaciones
- Enfermedad de Alzheimer: Tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer en sus formas leves a moderadamente grave.
- Demencia ligada a la enfermedad de Parkinson: Tratamiento sintomático de la demencia ligada a la enfermedad de Parkinson de leve a moderadamente grave.
Posología
Vía oral, comprimidos y solución (gotas), adultos:
· Dosis inicial: 1,5 mg/12 h que se podrá aumentar según tolerabilidad a 3 mg/12 h, 4,5 mg/12 h y 6 mg/12 h a intervalos de 2 semanas como mínimo de tratamiento con la dosis anterior bien tolerada. En caso de reacciones adversas (náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito) o disminución de peso, omitir 1 o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, se reducirá la dosis diaria temporalmente a la dosis anterior bien tolerada.
· Mantenimiento: la dosis eficaz es de 3-6 mg/12 h, para alcanzar el máximo beneficio terapéutico los pacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. Dosis máxima, 6 mg/12 h. Continuar mientras exista beneficio terapéutico, el cual deberá evaluarse periódicamente, especialmente en pacientes con dosis menores a 3 mg/12 h. Considerar la interrupción cuando no haya evidencia de efecto terapéutico.
· Insuficiencia hepática y renal: controlar cuidadosamente la dosificación para ajustarse a la tolerancia individual.
· Normas para la correcta administración: administrar con el desayuno y la cena. Las cápsulas deben tragarse enteras.
Efectos secundarios
- Náusea o vómito.
- No tiene apetito.
- Pérdida de peso.
- Dolor estomacal o diarrea.
- Sentirse mareado, soñoliento, cansado o débil.
- Dolor de cabeza.
- Problemas para dormir.
- Ansiedad.
- Sarpullido
- Urticaria
- Heces negras y alquitranadas (de color petróleo)
- Sangre en las heces
Contraindicaciones
· Hipersensibilidad a rivastigmina, a otros carbamatos. Historia previa de dermatitis alérgica de contacto en el lugar de aplicación con parches de rivastigmina (solo vía transdérmica).
Precauciones
Alteraciones vasculares: en alteraciones de la conducción supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular (riesgo de agravamiento debido a efectos vagolíticos, como bradicardia).
Alteraciones gastrointestinales: úlcera péptica o duodenal o los tratados con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Hasta ahora no se ha demostrado un incremento de úlceras o hemorragias gástricas.
· Anestesia: posible aumento de la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
· Asma u otra alteración pulmonar obstructiva crónica: pude agravarla debido a sus efectos colinomiméticos.
· Epilepsia: riesgo potencial de convulsiones.
· Hipertrofia prostática u obstrucción urinaria: los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.
Efectos adversos
Los más frecuentes son:
- Cardiovasculares: Raramente (<1%): bradicardia, síncope, bloqueo sinoauricular y auriculoventricular.
- Digestivos: Ocasionalmente (1-9%): náuseas y/o vómitos, diarrea o estreñimiento, distensión abdominal y anorexia. Son dosis dependiente y suelen remitir con el tratamiento continuado.
- Genitourinarios: Ocasionalmente: incontinencia urinaria.
- Neurológicos: Ocasionalmente (>5%): fatiga, insomnio. Con menor fecuencia, cefalea, vértigos, debilidad, somnolencia, agitación.
- Osteomusculares: Ocasionalmente: mialgia, artralgia (8%). Aumento de concentraciones séricas de creatininquinasa muscular.
- Sanguíneos: Raramente (<1%): anemia, trombocitopenia, eosinofilia.
Intoxicación y su tratamiento
Los síntomas más comunes con inhibidores de la colinesterasa son crisis colinérgicas, caracterizadas por naúseas, vómitos, salivación, sudores, bradicardia, hipotensión, atonía, parálisis muscular, que en casos intensos puede provocar la muerte, por parada respiratoria. Como antídoto pueden usarse fármacos anticolinérgicos. Específicamente, se recomienda el empleo una dosis inicial de 1-2 mg de atropina, vía intravenosa, con ajuste posterior de la dosis, en función de la respuesta clínica del intoxicado. Se desconoce si puede ser eliminado por diálisis.
TACRINA
Acción y mecanismo
Colinérgico derivado de la acridina. Se trata de un potente inhibidor central de la acetilcolinesterasa,lo que se traduce en un incremento de los niveles de acetilcolina en diversas regiones cerebrales, así como en el líquido céfalo-raquídeo. Además, la tacrina parece actuar también como bloqueante de los canales iónicos de potasio, lo que podría incrementar la liberación de nuevas cantidades de acetilcolina por parte de las neuronas colinérgicas funcionales y, en general, facilitar la neurotransmisición colinérgica.
Farmacocinética
Vía Oral: Su biodisponibilidad es del 20-30% (existe metabolismo de primer paso), aunque es dos veces mayor en las mujeres que en los hombres alcanzando una concentración sérica máxima de 6-20 µg/ml (dosis oral de 50 mg) al cabo de 1-2 h. Los alimentos reducen la biodisponibilidad en un 30-40%. Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 3,7-5 l/kg. Difunde fácilmente a través de la barrera hemato-encefálica, alcanzando concentraciones en el líquido céfalo-raquídeo equivalentes al 75% de las séricas. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 55%. Es metabolizado ampliamente en el hígado, dando lugar a varios metabolitos hidroxilados con actividad biológica significativa. Es eliminado en un 55% con la orina, mayoritariamente (2/3) como metabolitos. Su semivida de eliminación es de 1-2 h.
Indicaciones
Enfermedad de Alzheimer: tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer en sus formas leves o moderadas.
Posología
Oral, adultos.
Inicio del tratamiento: 10 mg/6 h, que se mantendrá durante al menos 6 semanas. Posteriormente y en base al seguimiento de la función hepática, aumentar progresivamente en 40 mg cada 6 semanas, hasta una dosis terapéutica eficaz usual de 160 mg/día (40 mg/6 h). Dosis óptima usual de mantenimiento: 30 mg/6 h.
Interrupción del tratamiento: Interrumprir en caso de una elevación persistente de transaminasas, falta de eficacia, disminución del efecto terpéutico o aparición de efectos adversos graves. Evitar la interrupción brusca.
Reintroducción del tratamiento (en interrupción por intolerancia hepática): Se intentará la readaptación posológica siguiendo el esquema anterior, controlando los niveles de transaminasas todas las semanas durante las primeras 6 semanas (40 mg/día) y posteriormente cada 2 semanas hasta la dosis óptima. Iniciar después de 4 semanas interrumpido el tratamiento anterior.
Ancianos e insuficiencia renal: mismas dosis.
Normas para la correcta administración: Repartir la dosis diaria en 4 tomas, preferentemente entre las comidas. No obstante, en caso de alteración gastro-intestinal, se puede administrar con las comidas. El control de los niveles de transaminasas (especialmente de la GPT) se deberán realizar cada 2 semanas durante las 12 primeras semanas, posteriormente todos los meses durante los 3 meses siguientes y por último todos los trimestres a partir del 6º mes de tratamiento, siempre y cuando los niveles de GPT se encuentren dentro de la normalidad.
Contraindicaciones y precauciones
Contraindicaciones
Alergia al medicamento y en general a los derivados acridínicos.
Alteraciones cardiovasculares (arritmias cardiacas, bradicardia, hipotensión): en alteraciones de la conducción supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular (riesgo de agravamiento debido a efectos vagolíticos, como bradicardia).
Asma o enfermedad pulmonar obstructiva: puede empeorar debido a sus efectos colinérgicos. - Hipertiroidismo: puede empeorar la sintomatología cardiovascular.
Hipertrofia prostática u obstrucción urinaria: los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.
Insuficiencia hepática, ictericia u otras alteraciones hepáticas activas: puede provocar incrementos en los niveles de transaminasas. Debe realizarse un riguroso control clínico de los niveles de transaminasas y si sus niveles superan en tres veces los valores normales, deberá suspenderse el tratamiento.
Úlcera péptica: puede incrementar la secreción ácida gástrica, por sus efectos colinérgicos.
Precauciones
Epilepsia: puede disminuir el umbral convulsivo.
Actividades especiales: no se aconseja la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante el tratamiento por posible aparición de mareos, somnolencia, etc.
Efectos adversos
- Cardiovasculares: Raramente (<1%): Hipotensión o hipertensión.
- Digestivas: Muy frecuentemente: náuseas y/o vómitos (25- 30%).
- Frecuentemente: diarrea (16%). Ocasionalmente: distensión abdominal y anorexia (9%). Raramente (<1%): glositis, gingivitis, estomatitis, sialorrea, alteraciones del gusto.
- Genitourinarias: Ocasionalmente: incontinencia urinaria (3%).
- Hepatobiliares: Muy frecuentemente: incremento de los valores de transaminasas (40-50%).
- Neurológicas: Frecuentemente: Mareos (12%). Ocasionalmente: confusión (7%), ataxia e insomnio (6%), somnolencia (4%), temblores (2%).
- Oculares: Raramente (<1%): diplopia.
- Osteomusculares: Ocasionalmente: mialgia (9%), artralgia, artritis (1%).Otorrinolaringológicas: Ocasionalmente: rinitis (8%).
- Psicológicas/Psiquiátricas: Ocasionalmente (2-4%): depresión, ansiedad, alucinaciones. Respiratorias: Raramente (<1%): faringitis, disnea.
- Sanguíneas: Ocasionalmente: púrpura (2%). Raramente (<1%): anemia, linfadenopatía.
Intoxicación y su tratamiento
Los síntomas más comunes son atonía y parálisis muscular, que en casos intensos puede provocar la muerte, por parada respiratoria. Como antídoto de la tacrina pueden usarse fármacos anticolinérgicos. Específicamente, se recomienda el empleo de 0,4-1 mg de atropina, vía intravenosa. Esta dosis puede ser repetida, en función de la respuesta clínica del intoxicado.
PRALIDOXIMA
Descripción
Pralidoxima es un reactivador de la colinestarasa. La acción principal de la pralidoxima es reactivar la colinesterasa (principalmente fuera del sistema nervioso central) que ha sido inactivada por fosforilación debido a un pesticida organofosforado o un compuesto relacionado. De este modo, la destrucción de la acetilcolina acumulada puede continuar, y las uniones neuromusculares volverán a funcionar normalmente. La pralidoxima también ralentiza el paso de la colinesterasa fosforilada a una forma no reactivable, y desintoxica ciertos organofosforados por reacción química directa. Es menos efectiva para aliviar la depresión del centro respiratorio por lo que siempre se requiere atropina concomitantemente para bloquear el efecto de la acetilcolina acumulada en dicho nivel.
Uso clínico
La pralidoxima se emplea en los siguientes usos:
Tratamiento de la debilidad muscular y la insuficiencia respiratoria derivada de la misma secundaria a intoxicación aguda por pesticidas y agentes químicos como gases nerviosos de tipo organofosforado con síntomas moderados-graves como adyuvancia a la atropina (E: extranjero).
Control de la sobredosis de medicamentos anticolinesterásicos utilizados para tratar la miastenia gravis (ambenonio, neostigmina, piridostigmina) (E: extranjero).
Farmacodinamia
Pralidoxima: antídoto de los productos organofosforados que son anticolinesterásicos inhibidores de la acetilcolinesterasa que provocan una acumulación de acetilcolina. La acetilcolina es un neurotransmisor encargado de regular la transmisión nerviosa.
La pralidoxima se fija sobre el grupo alquilfosfato de la colinesterasa alquilfosforilada y lo separa de la acetilcolinesterasa que es asi regenerada.
Farmacocinética
La pralidoxima tiene baja absorción digestiva y reducida difusión a nivel del sistema nervioso central (la acción está limitada a la regeneración de las enzimas de la unión neuromuscular). Se metaboliza por via hepática. La excreción tubular renal produce una eliminación rápida del medicamento (en algunas horas).
Indicaciones.
Tratamiento del envenenamiento con pesticidas organofosforados y sustancias relacionadas que ejerzan efecto anticolinesterasa. Tratamiento de la sobredosis de anticolinesterasa en la miastenia gravis.
Administración
La administración intravenosa debe realizarse lentamente y, preferiblemente, por infusión continua o intermitente, ya que el empeoramiento temporal (es decir, taquicardia, paro cardiaco, laringoespasmo y rigidez muscular o parálisis) puede ocurrir si se infunde demasiado rápido. En caso de infusión intermitente la velocidad no debe exceder los 200 mg/minuto. La evidencia sugiere que una dosis de carga seguida de una infusión intravenosa continua puede mantener los niveles terapéuticos por más tiempo.
Las inyecciones intramusculares en niños deben administrarse en la cara anterolateral del muslo.
Contraindicaciones
No existen contraindicaciones absolutas. Contraindicaciones relativas: Hipersensibilidad al fármaco, situaciones en que el riesgo supere al beneficio.
Precauciones:
Se debe mantener cierto grado de atropinización durante al menos 48 horas, y hasta que se revierta cualquier actividad deprimida de la colinesterasa en sangre.
No es eficaz en el tratamiento de intoxicaciones por fósforo, fosfatos inorgánicos u organofosfatos que no tienen actividad anticolinesterasa.
No está indicado como antídoto para la intoxicación por pesticidas de la clase carbamato, ya que puede aumentar la toxicidad del compuesto carbaril (compuesto químico perteneciente a la familia de los carbamatos y es empleado fundamentalmente como plaguicida).
La infusión intravenosa rápida puede estar asociada con un empeoramiento temporal de las manifestaciones colinérgicas (taquicardia, laringoespasmo, rigidez muscular, paro cardiaco, fasciculaciones musculares, apnea y convulsiones).
Efectos secundarios:
Una hora tras la administración intramuscular: dolor en zona de administración.
Más frecuentes (mayor riesgo y más graves si la infusión intravenosa es rápida): síntomas anticolinérgicos derivados de su administración (visión borrosa, diplopía y problemas de acomodación, mareos, dolor de cabeza, somnolencia, náuseas, taquicardia, aumento de la presión arterial sistólica y diastólica, hiperventilación y debilidad muscular) por vía intravenosa.
Cuando la atropina y la pralidoxima se administran conjuntamente, los signos colinérgicos pueden ocurrir antes de lo esperado. En los pacientes, es muy difícil diferenciar los efectos tóxicos producidos por la atropina o los compuestos organofosforados de los del fármaco.
Menos frecuentes: Aumento de GOT o GPT. Resolución en 2 semanas. Comportamiento maniaco. Paro cardiaco.
Reacciones adversas.
Dolor en el sitio de la inyección. Visión borrosa, diplopía, alteraciones en la acomodación, mareos, cefalea, náuseas, taquicardia, hipertensión diastólica y sistólica, hiperventilación, debilidad muscular.
CONSIDERACIONES DE ENFERMERÍA
Referencias
Rivastigmina: ficha de producto (hipocampo.org)
Microsoft Word - rivastigmina parche_informe.doc (euskadi.eus)
Tacrina: ficha de producto (hipocampo.org)
Acetilcolina | Asociación Española de Pediatría (aeped.es)
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